当前位置:名医首页 > 博客列表 > 文章

慢乙肝诊治新进展

发表时间:2012/3/12 22:58:10  |  发布人:贾百灵 

慢乙肝诊治新进展

 

近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化:

一.流行病学新进展:

(1)  人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降

 

                 乙肝疫苗接种普遍开展后,青少年的HBsAg阳性率显著下降

 

  

(2)  人群HBV标志物模式改变

我国15岁以下儿童抗-HBs阳性率显著上升,而抗- HBc阳性率明显下降,年龄越小,变化越明显

 

        

 

 

3HBV围生期和水平传播减少

 

 

 

 

4)急性乙型肝炎发病率下降

 

     进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况

 

 

 

5HBV变异株增加

  • S区和前S区变异:可产生免疫逃避株,常规乙肝疫苗预防无效
  • C区和前C区变异:在亚洲,HBeAg阴性患者平均50%有前C区变异
  • P区变异:最常见的是HBV多聚酶区发生变异,长期应用核苷()类似物可出现各种耐药变异株

 

 

6)肝癌的发病率和死亡率下降

 

台湾6-14岁儿童肝癌发病率:

 

1981-1986

0.7/10

1990-1994

 

0.36/10

 

    广西隆安县10-19岁肝癌死亡率:

                           

1969-1988

5.7/10

1996-2001

0.4/10

 

 

 

7HBeAg阴性比率上升

 

   各国HBeAg阴性比率的变化情况

 

中国

1992年:68.1%

2006年:70.5%

意大利

19751985年:42%

1997年:89%

欧洲、中东及东南亚

已上升为:5090%

 

   HBeAg阴性比率增加的主要原因:

?         HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化

?         持续免疫压力导致HBV变异株的选择(主要为前C区和C启动子变异)

?         乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降(急性HBV感染者多为HBeAg阳性)

?         检测方法的灵敏度提高

 

 

8HBV基因型和基因亚型的世界分布

  • 根据HBV全基因组核苷酸序列差异≥8%S基因序列≥4%,将HBV分为AI9个基因型

基因

基因亚型

主要流行区域

 

A

A1A5

欧洲西北部和中部、非洲撒哈拉地区、印度、美洲

 

B

B1B7

中国、日本、印度尼西亚、菲律宾、中国台湾、越南

 

C

C1C6

中国、日本、韩国、越南、泰国、波利尼西亚、中国台湾、印度东部

 

D

D1D6

世界范围分布,非洲北部、地中海地区、中东、印度的优势基因

E

 

非洲西部和中部

 

F

F1F4

中南美洲、美国土著居民、波利尼西亚

 

G

 

中美洲、美国、越南、法国、德国

 

H

 

尼加拉瓜、墨西哥、美国

 

I

 

2008年在越南和老挝发现

 

                                                   

 

 

 

二.慢性乙型肝炎常用实验室检查和诊断方法

 

      实验室检查             影像学诊断                  病理学诊断

 

诊断方法:对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CTMRID等检查

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1)慢性HBV感染临床诊断的病毒学指征

 

 

    临床感染类型

HBsAg

 HBV DNA 

 HBeAg

 - HBe

慢性CHB

HBeAg阳性

+

+

+

-

HBeAg阴性

+

+

-

+/-

携带者

慢性HBV携带

+

+

+/-

+/-

非活动性HBsAg携带

+

-

-

+/-

隐匿性CHB

-

+

-

+/-

 

 

2HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗

 

     PegIFN alfa-2a治疗48,
            HBsAg
水平可预测3年后HBsAg清除率

 

 

对随机多中心研究的回顾性分析,386HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂(n=127)或PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) n=137)或LAM (100mg/d)单药(n=122)治疗48周,随访24.     

 Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150.

 

HBsAg定量检测:HBsAg 快速下降可以预测HBsAg转阴

 

           替比夫定治疗HBsAg下降的3种模式

 

 

 

HBsAg定量检测可预测停药后持久应答

 

11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续48周以上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续72周以上)而停药.

谢青.

 

 

 

 

 

3)瞬时肝弹性测定(FibroScan


     -诊断肝纤维化的新方法

 

 

 

FibroScan的诊断标准

 

在广泛征求国内肝病专家意见并参考国外文献的基础上,并提出了如下参考标准:

  F0F1         F2             F2F3         F3F4               F4

           

           7.3Kpa      9.7Kpa       12.4Kpa       17.5Kpa 

   

 

该结果已经在2010APASL上发布,目前相关文献正在发表中。

 

 

 

 

三.抗病毒治疗方案的优化

 

抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素

 

 

 

治疗过程中方案优化:
根据应答调整治疗方案提高患者疗效

 

 

 

附注:第12周评估时,若HBV DNA下降小于1×log10IU/ml,在排除依从性不良的前提下,提示存在原发性治疗失败,应加用1种无交叉耐药的NUC进行联合治疗;反之,若HBV DNA

下降大于等于1×log10IU/ml,则以同一药物继续治疗。第24周评估时,若获得完全病毒学应答(HBV DNA低于PCR法检测下限),则以同一药物继续治疗。若为不充分病毒学应答(HBV DNA>2000IU/ml),则应立即加用无交叉耐药的另一药物。若获得部分病毒学应答(60IU/ml≤HBV DNA<2000IU/ml),则原先应用LAMLdT的患者应加用ADVTDF;原先应用ETDTDFADV的患者,可继续用同一药物治疗。第48周再次评估时,若获得完全病毒学应答,则以同一药物继续治疗。若仍未获得完全病毒学应答,则原先应用ADV的患者加用LAMLdTETV,或换用ETV;原先应用ETV的患者则加用ADVTDF,或换用TDF;原先应用TDF的患者则加用LAMLdTETV,或换用ETV  

 

四.核苷()类似物耐药的预防.监测及处理方案的优化

目的

优化处理

预防

避免不必要的NUC治疗

与患者充分沟通,确保患者依从性良好

初始治疗尽可能使用抗病毒活性高、耐药率低的药物或联合用药

对原发性无应答者,换用另一种NUC

监控

治疗期间每3个月复查血清HBV DNA

首次发现病毒学突破,首先应核实服药依从性并在1个月内复查确认

确认出现病毒学突破,应及时检测基因型耐药,并改换治疗方案

治疗

LAM耐药:加用TDFADV

ADV耐药:若为N236T变异,可加用LdT LAM,或ETV,或改用TDF+恩曲他滨;若为A181T/V变异,可加用LdTETV,或改用TDF+恩曲他滨

ETV耐药:加用TDFADV

LdT耐药:加用TDFADV

 

1)耐药预防处理方案优化:
强病毒抑制能减少耐药发生的风险

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


2)管理的优化:4P管理模式

 

预防性Prevention

预防不良依从性和耐药风险

 

 

预测性Prediction

预测和监测治疗应答及耐药风险,及时采取应对措施

 

个体化Personalization

依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗

 

参与性Participation

通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理

 

 

抗病毒治疗的停药问题:

慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程

 

各种指南中推荐的治疗终点

 

 

AASLD 2009

APASL 2008

EASL 2009

HBeAg(+)
CHB
患者

}        HBeAg血清学转换    (唯一的终点)

}        HBeAg血清学转换
/HBV DNA检测不到

}        HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)

}        HBeAg 血清学转换
(“
满意的终点”)

}        HBV DNA检测不到

HBeAg(-)
CHB
患者

}        HBsAg血清清除

}        HBV DNA检测不到 以及ALT正常化

}        HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)

}        HBV DNA检测不到

 

 

 

 

 

 

 

 

2009 EASL 指南:治疗终点

 

 

 

2009 EASL指南首次提出有限治疗策略

 

 

 

 

 

 

六.特殊人群的抗病毒治疗

 

n      妊娠期妇女

n       儿童

n       老年人

n       异基因造血干细胞移植患者

n       重症乙肝患者

n       肝移植患者    

 

(1)育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行


                   利益-风险评估

 

HBV复制阳性,肝功能正常

不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗

肝功能轻度异常

先保肝治疗,待肝功能恢复正常,稳定3-6月再妊娠

肝功能中重度受损

积极抗病毒治疗,使用替比夫定或拉米夫定,待达到完全应答,继续治疗6-12月,停药后观察半年,病情稳定后妊娠

 

 

 

 

APASL指南对育龄期女性患者建议

 

 

 

 

 

 

 

 

 

妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药

  • 替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物(其他均为C级)

 

 

 

(2)其他特殊人群的抗病毒治疗

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

七.潜在的新抗病毒药物作用靶点

 

 

 

 

?         近年来,乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化

?         随着检验新技术发现和应用,实验室诊断将为临床诊断.治疗以及预后判断提供更为可靠和有效的依据

?         CHB抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化

?         有限治疗”是已成为治疗CHB的一种新策略

?         特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不断积累,治疗越来越趋于规范化

?         研究潜在的新抗病毒药物作用靶点为今后设计发展新型抗HBV药物指明了方向

 

近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化:

一.流行病学新进展:

(1)  人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降

 

                 乙肝疫苗接种普遍开展后,青少年的HBsAg阳性率显著下降

 

  

(2)  人群HBV标志物模式改变

我国15岁以下儿童抗-HBs阳性率显著上升,而抗- HBc阳性率明显下降,年龄越小,变化越明显

 

        

 

 

3HBV围生期和水平传播减少

 

 

 

 

4)急性乙型肝炎发病率下降

 

     进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况

 

 

 

5HBV变异株增加

  • S区和前S区变异:可产生免疫逃避株,常规乙肝疫苗预防无效
  • C区和前C区变异:在亚洲,HBeAg阴性患者平均50%有前C区变异
  • P区变异:最常见的是HBV多聚酶区发生变异,长期应用核苷()类似物可出现各种耐药变异株

 

 

6)肝癌的发病率和死亡率下降

 

台湾6-14岁儿童肝癌发病率:

 

1981-1986

0.7/10

1990-1994

 

0.36/10

 

    广西隆安县10-19岁肝癌死亡率:

                           

1969-1988

5.7/10

1996-2001

0.4/10

 

 

 

7HBeAg阴性比率上升

 

   各国HBeAg阴性比率的变化情况

 

中国

1992年:68.1%

2006年:70.5%

意大利

19751985年:42%

1997年:89%

欧洲、中东及东南亚

已上升为:5090%

 

   HBeAg阴性比率增加的主要原因:

?         HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化

?         持续免疫压力导致HBV变异株的选择(主要为前C区和C启动子变异)

?         乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降(急性HBV感染者多为HBeAg阳性)

?         检测方法的灵敏度提高

 

 

8HBV基因型和基因亚型的世界分布

  • 根据HBV全基因组核苷酸序列差异≥8%S基因序列≥4%,将HBV分为AI9个基因型

基因

基因亚型

主要流行区域

 

A

A1A5

欧洲西北部和中部、非洲撒哈拉地区、印度、美洲

 

B

B1B7

中国、日本、印度尼西亚、菲律宾、中国台湾、越南

 

C

C1C6

中国、日本、韩国、越南、泰国、波利尼西亚、中国台湾、印度东部

 

D

D1D6

世界范围分布,非洲北部、地中海地区、中东、印度的优势基因

E

 

非洲西部和中部

 

F

F1F4

中南美洲、美国土著居民、波利尼西亚

 

G

 

中美洲、美国、越南、法国、德国

 

H

 

尼加拉瓜、墨西哥、美国

 

I

 

2008年在越南和老挝发现

 

                                                   

 

 

 

二.慢性乙型肝炎常用实验室检查和诊断方法

 

      实验室检查             影像学诊断                  病理学诊断

 

诊断方法:对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CTMRID等检查

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1)慢性HBV感染临床诊断的病毒学指征

 

 

    临床感染类型

HBsAg

 HBV DNA 

 HBeAg

 - HBe

慢性CHB

HBeAg阳性

+

+

+

-

HBeAg阴性

+

+

-

+/-

携带者

慢性HBV携带

+

+

+/-

+/-

非活动性HBsAg携带

+

-

-

+/-

隐匿性CHB

-

+

-

+/-

 

 

2HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗

 

     PegIFN alfa-2a治疗48,
            HBsAg
水平可预测3年后HBsAg清除率

 

 

对随机多中心研究的回顾性分析,386HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂(n=127)或PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) n=137)或LAM (100mg/d)单药(n=122)治疗48周,随访24.     

 Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150.

 

HBsAg定量检测:HBsAg 快速下降可以预测HBsAg转阴

 

           替比夫定治疗HBsAg下降的3种模式

 

 

 

HBsAg定量检测可预测停药后持久应答

 

11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续48周以上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续72周以上)而停药.

谢青.

 

 

 

 

 

3)瞬时肝弹性测定(FibroScan


    
-诊断肝纤维化的新方法

 

 

 

FibroScan的诊断标准

 

在广泛征求国内肝病专家意见并参考国外文献的基础上,并提出了如下参考标准:

  F0F1         F2             F2F3         F3F4               F4

           

           7.3Kpa      9.7Kpa       12.4Kpa       17.5Kpa 

   

 

该结果已经在2010APASL上发布,目前相关文献正在发表中。

 

 

 

 

三.抗病毒治疗方案的优化

 

抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素

 

 

 

治疗过程中方案优化:
根据应答调整治疗方案提高患者疗效

 

 

 

附注:12周评估时,若HBV DNA下降小于1×log10IU/ml,在排除依从性不良的前提下,提示存在原发性治疗失败,应加用1种无交叉耐药的NUC进行联合治疗;反之,若HBV DNA

下降大于等于1×log10IU/ml,则以同一药物继续治疗。第24周评估时,若获得完全病毒学应答(HBV DNA低于PCR法检测下限),则以同一药物继续治疗。若为不充分病毒学应答(HBV DNA>2000IU/ml),则应立即加用无交叉耐药的另一药物。若获得部分病毒学应答(60IU/ml≤HBV DNA<2000IU/ml),则原先应用LAMLdT的患者应加用ADVTDF;原先应用ETDTDFADV的患者,可继续用同一药物治疗。第48周再次评估时,若获得完全病毒学应答,则以同一药物继续治疗。若仍未获得完全病毒学应答,则原先应用ADV的患者加用LAMLdTETV,或换用ETV;原先应用ETV的患者则加用ADVTDF,或换用TDF;原先应用TDF的患者则加用LAMLdTETV,或换用ETV  

 

四.核苷()类似物耐药的预防.监测及处理方案的优化

目的

优化处理

预防

避免不必要的NUC治疗

与患者充分沟通,确保患者依从性良好

初始治疗尽可能使用抗病毒活性高、耐药率低的药物或联合用药

对原发性无应答者,换用另一种NUC

监控

治疗期间每3个月复查血清HBV DNA

首次发现病毒学突破,首先应核实服药依从性并在1个月内复查确认

确认出现病毒学突破,应及时检测基因型耐药,并改换治疗方案

治疗

LAM耐药:加用TDFADV

ADV耐药:若为N236T变异,可加用LdT LAM,或ETV,或改用TDF+恩曲他滨;若为A181T/V变异,可加用LdTETV,或改用TDF+恩曲他滨

ETV耐药:加用TDFADV

LdT耐药:加用TDFADV

 

1)耐药预防处理方案优化:
强病毒抑制能减少耐药发生的风险

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


2)管理的优化:4P管理模式

 

预防性Prevention

预防不良依从性和耐药风险

 

 

预测性Prediction

预测和监测治疗应答及耐药风险,及时采取应对措施

 

个体化Personalization

依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗

 

参与性Participation

通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理

 

 

抗病毒治疗的停药问题:

慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程

 

各种指南中推荐的治疗终点

 

 

AASLD 2009

APASL 2008

EASL 2009

HBeAg(+)
CHB
患者

}        HBeAg血清学转换    (唯一的终点)

}        HBeAg血清学转换
/HBV DNA检测不到

}        HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)

}        HBeAg 血清学转换
(“
满意的终点”)

}        HBV DNA检测不到

HBeAg(-)
CHB
患者

}        HBsAg血清清除

}        HBV DNA检测不到 以及ALT正常化

}        HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)

}        HBV DNA检测不到

 

 

 

 

 

 

 

 

2009 EASL 指南:治疗终点

 

 

 

2009 EASL指南首次提出有限治疗策略

 

 

 

 

 

 

六.特殊人群的抗病毒治疗

 

n      妊娠期妇女

n       儿童

n       老年人

n       异基因造血干细胞移植患者

n       重症乙肝患者

n       肝移植患者    

 

(1)育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行


                  
利益-风险评估

 

HBV复制阳性,肝功能正常

不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗

肝功能轻度异常

先保肝治疗,待肝功能恢复正常,稳定3-6月再妊娠

肝功能中重度受损

积极抗病毒治疗,使用替比夫定或拉米夫定,待达到完全应答,继续治疗6-12月,停药后观察半年,病情稳定后妊娠

 

 

 

 

APASL指南对育龄期女性患者建议

 

 

 

 

 

 

 

 

 

妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药

  • 替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物(其他均为C级)

 

 

 

(2)其他特殊人群的抗病毒治疗

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

七.潜在的新抗病毒药物作用靶点

 

 

 

 

?         近年来,乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化

?         随着检验新技术发现和应用,实验室诊断将为临床诊断.治疗以及预后判断提供更为可靠和有效的依据

?         CHB抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化

?         有限治疗”是已成为治疗CHB的一种新策略

?         特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不断积累,治疗越来越趋于规范化

?         研究潜在的新抗病毒药物作用靶点为今后设计发展新型抗HBV药物指明了方向

已有帐号: 手机版  您好,欢迎来到名医网!   还没有帐号? 免费注册