慢乙肝诊治新进展
近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化:
一.流行病学新进展:
(1) 人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降
乙肝疫苗接种普遍开展后,青少年的HBsAg阳性率显著下降
(2) 人群HBV标志物模式改变
我国15岁以下儿童抗-HBs阳性率显著上升,而抗- HBc阳性率明显下降,年龄越小,变化越明显
(3)HBV围生期和水平传播减少
(4)急性乙型肝炎发病率下降
进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况
(5)HBV变异株增加
- S区和前S区变异:可产生免疫逃避株,常规乙肝疫苗预防无效
- C区和前C区变异:在亚洲,HBeAg阴性患者平均50%有前C区变异
- P区变异:最常见的是HBV多聚酶区发生变异,长期应用核苷(酸)类似物可出现各种耐药变异株
(6)肝癌的发病率和死亡率下降
台湾6-14岁儿童肝癌发病率:
1981-1986年 |
0.7/10万 |
1990-1994年
|
0.36/10万 |
广西隆安县10-19岁肝癌死亡率:
1969-1988 |
5.7/10万 |
1996-2001 |
0.4/10万 |
(7)HBeAg阴性比率上升
各国HBeAg阴性比率的变化情况
中国 |
1992年:68.1% |
2006年:70.5% |
意大利 |
1975~1985年:42% |
1997年:89% |
欧洲、中东及东南亚 |
已上升为:50~90% |
HBeAg阴性比率增加的主要原因:
? HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化
? 持续免疫压力导致HBV变异株的选择(主要为前C区和C启动子变异)
? 乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降(急性HBV感染者多为HBeAg阳性)
? 检测方法的灵敏度提高
(8)HBV基因型和基因亚型的世界分布
- 根据HBV全基因组核苷酸序列差异≥8%或S基因序列≥4%,将HBV分为A~I型9个基因型
基因 型 |
基因亚型 |
主要流行区域 |
|
A |
A1~A5 |
欧洲西北部和中部、非洲撒哈拉地区、印度、美洲 |
|
B |
B1~B7 |
中国、日本、印度尼西亚、菲律宾、中国台湾、越南 |
|
C |
C1~C6 |
中国、日本、韩国、越南、泰国、波利尼西亚、中国台湾、印度东部 |
|
D |
D1~D6 |
世界范围分布,非洲北部、地中海地区、中东、印度的优势基因 |
E |
|
非洲西部和中部 |
|
F |
F1~F4 |
中南美洲、美国土著居民、波利尼西亚 |
|
G |
|
中美洲、美国、越南、法国、德国 |
|
H |
|
尼加拉瓜、墨西哥、美国 |
|
I |
|
2008年在越南和老挝发现 |
|
二.慢性乙型肝炎常用实验室检查和诊断方法
实验室检查 影像学诊断 病理学诊断
诊断方法:对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT及MRID等检查 |
(1)慢性HBV感染临床诊断的病毒学指征
临床感染类型 |
HBsAg |
HBV DNA |
HBeAg |
抗- HBe |
慢性CHB |
HBeAg阳性 |
+ |
+ |
+ |
- |
HBeAg阴性 |
+ |
+ |
- |
+/- |
携带者 |
慢性HBV携带 |
+ |
+ |
+/- |
+/- |
非活动性HBsAg携带 |
+ |
- |
- |
+/- |
隐匿性CHB |
- |
+ |
- |
+/- |
(2)HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗
PegIFN alfa-2a治疗48周,
HBsAg 水平可预测3年后HBsAg清除率
对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂(n=127)或PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) (n=137)或LAM (100mg/d)单药(n=122)治疗48周,随访24周.
Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150.
HBsAg定量检测:HBsAg 快速下降可以预测HBsAg转阴
替比夫定治疗HBsAg下降的3种模式
HBsAg定量检测可预测停药后持久应答
11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续48周以上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续72周以上)而停药.
谢青.
(3)瞬时肝弹性测定(FibroScan)
-诊断肝纤维化的新方法
FibroScan的诊断标准
在广泛征求国内肝病专家意见并参考国外文献的基础上,并提出了如下参考标准:
F0F1 F2 F2F3 F3F4 F4
7.3Kpa 9.7Kpa 12.4Kpa 17.5Kpa
该结果已经在2010年APASL上发布,目前相关文献正在发表中。
三.抗病毒治疗方案的优化
抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素
治疗过程中方案优化:
根据应答调整治疗方案提高患者疗效
附注:第12周评估时,若HBV DNA下降小于1×log10IU/ml,在排除依从性不良的前提下,提示存在原发性治疗失败,应加用1种无交叉耐药的NUC进行联合治疗;反之,若HBV DNA
下降大于等于1×log10IU/ml,则以同一药物继续治疗。第24周评估时,若获得完全病毒学应答(HBV DNA低于PCR法检测下限),则以同一药物继续治疗。若为不充分病毒学应答(HBV DNA>2000IU/ml),则应立即加用无交叉耐药的另一药物。若获得部分病毒学应答(60IU/ml≤HBV DNA<2000IU/ml),则原先应用LAM或LdT的患者应加用ADV或TDF;原先应用ETD、TDF或ADV的患者,可继续用同一药物治疗。第48周再次评估时,若获得完全病毒学应答,则以同一药物继续治疗。若仍未获得完全病毒学应答,则原先应用ADV的患者加用LAM、LdT或ETV,或换用ETV;原先应用ETV的患者则加用ADV或TDF,或换用TDF;原先应用TDF的患者则加用LAM、LdT或ETV,或换用ETV。
四.核苷(酸)类似物耐药的预防.监测及处理方案的优化
目的 |
优化处理 |
预防 |
避免不必要的NUC治疗 |
与患者充分沟通,确保患者依从性良好 |
初始治疗尽可能使用抗病毒活性高、耐药率低的药物或联合用药 |
对原发性无应答者,换用另一种NUC |
监控 |
治疗期间每3个月复查血清HBV DNA |
首次发现病毒学突破,首先应核实服药依从性并在1个月内复查确认 |
确认出现病毒学突破,应及时检测基因型耐药,并改换治疗方案 |
治疗 |
LAM耐药:加用TDF或ADV |
ADV耐药:若为N236T变异,可加用LdT, 或LAM,或ETV,或改用TDF+恩曲他滨;若为A181T/V变异,可加用LdT或ETV,或改用TDF+恩曲他滨 |
ETV耐药:加用TDF或ADV |
LdT耐药:加用TDF或ADV |
(1)耐药预防处理方案优化:
强病毒抑制能减少耐药发生的风险
(2)管理的优化:4P管理模式
预防性Prevention :
预防不良依从性和耐药风险
预测性Prediction :
预测和监测治疗应答及耐药风险,及时采取应对措施
个体化Personalization :
依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗
参与性Participation :
通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理
抗病毒治疗的停药问题:
慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程
各种指南中推荐的治疗终点
|
AASLD 2009 |
APASL 2008 |
EASL 2009 |
HBeAg(+) CHB 患者 |
} HBeAg血清学转换 (唯一的终点) |
} HBeAg血清学转换 和/或HBV DNA检测不到 |
} HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)
} HBeAg 血清学转换 (“满意的终点”)
} HBV DNA检测不到 |
HBeAg(-) CHB患者 |
} HBsAg血清清除 |
} HBV DNA检测不到 以及ALT正常化 |
} HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)
} HBV DNA检测不到 |
2009 EASL 指南:治疗终点
2009年 EASL指南首次提出有限治疗策略
六.特殊人群的抗病毒治疗
n 妊娠期妇女
n 儿童
n 老年人
n 异基因造血干细胞移植患者
n 重症乙肝患者
n 肝移植患者
(1)育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行
利益-风险评估
HBV复制阳性,肝功能正常 |
不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗 |
肝功能轻度异常 |
先保肝治疗,待肝功能恢复正常,稳定3-6月再妊娠 |
肝功能中重度受损 |
积极抗病毒治疗,使用替比夫定或拉米夫定,待达到完全应答,继续治疗6-12月,停药后观察半年,病情稳定后妊娠 |
APASL指南对育龄期女性患者建议
妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药
- 替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物(其他均为C级)
(2)其他特殊人群的抗病毒治疗
七.潜在的新抗病毒药物作用靶点
结 论
? 近年来,乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化
? 随着检验新技术发现和应用,实验室诊断将为临床诊断.治疗以及预后判断提供更为可靠和有效的依据
? CHB抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化
? “有限治疗”是已成为治疗CHB的一种新策略
? 特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不断积累,治疗越来越趋于规范化
? 研究潜在的新抗病毒药物作用靶点为今后设计发展新型抗HBV药物指明了方向
近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化:
一.流行病学新进展:
(1) 人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降
乙肝疫苗接种普遍开展后,青少年的HBsAg阳性率显著下降
(2) 人群HBV标志物模式改变
我国15岁以下儿童抗-HBs阳性率显著上升,而抗- HBc阳性率明显下降,年龄越小,变化越明显
(3)HBV围生期和水平传播减少
(4)急性乙型肝炎发病率下降
进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况
(5)HBV变异株增加
- S区和前S区变异:可产生免疫逃避株,常规乙肝疫苗预防无效
- C区和前C区变异:在亚洲,HBeAg阴性患者平均50%有前C区变异
- P区变异:最常见的是HBV多聚酶区发生变异,长期应用核苷(酸)类似物可出现各种耐药变异株
(6)肝癌的发病率和死亡率下降
台湾6-14岁儿童肝癌发病率:
1981-1986年 |
0.7/10万 |
1990-1994年
|
0.36/10万 |
广西隆安县10-19岁肝癌死亡率:
1969-1988 |
5.7/10万 |
1996-2001 |
0.4/10万 |
(7)HBeAg阴性比率上升
各国HBeAg阴性比率的变化情况
中国 |
1992年:68.1% |
2006年:70.5% |
意大利 |
1975~1985年:42% |
1997年:89% |
欧洲、中东及东南亚 |
已上升为:50~90% |
HBeAg阴性比率增加的主要原因:
? HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化
? 持续免疫压力导致HBV变异株的选择(主要为前C区和C启动子变异)
? 乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降(急性HBV感染者多为HBeAg阳性)
? 检测方法的灵敏度提高
(8)HBV基因型和基因亚型的世界分布
- 根据HBV全基因组核苷酸序列差异≥8%或S基因序列≥4%,将HBV分为A~I型9个基因型
基因 型 |
基因亚型 |
主要流行区域 |
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A |
A1~A5 |
欧洲西北部和中部、非洲撒哈拉地区、印度、美洲 |
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B |
B1~B7 |
中国、日本、印度尼西亚、菲律宾、中国台湾、越南 |
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C |
C1~C6 |
中国、日本、韩国、越南、泰国、波利尼西亚、中国台湾、印度东部 |
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D |
D1~D6 |
世界范围分布,非洲北部、地中海地区、中东、印度的优势基因 |
E |
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非洲西部和中部 |
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F |
F1~F4 |
中南美洲、美国土著居民、波利尼西亚 |
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G |
|
中美洲、美国、越南、法国、德国 |
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H |
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尼加拉瓜、墨西哥、美国 |
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I |
|
2008年在越南和老挝发现 |
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二.慢性乙型肝炎常用实验室检查和诊断方法
实验室检查 影像学诊断 病理学诊断
诊断方法:对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT及MRID等检查 |
(1)慢性HBV感染临床诊断的病毒学指征
临床感染类型 |
HBsAg |
HBV DNA |
HBeAg |
抗- HBe |
慢性CHB |
HBeAg阳性 |
+ |
+ |
+ |
- |
HBeAg阴性 |
+ |
+ |
- |
+/- |
携带者 |
慢性HBV携带 |
+ |
+ |
+/- |
+/- |
非活动性HBsAg携带 |
+ |
- |
- |
+/- |
隐匿性CHB |
- |
+ |
- |
+/- |
(2)HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗
PegIFN alfa-2a治疗48周,
HBsAg 水平可预测3年后HBsAg清除率
对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFN alfa-2a(180ug/w)+安慰剂(n=127)或PegIFN alfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d) (n=137)或LAM (100mg/d)单药(n=122)治疗48周,随访24周.
Maurizia RB, et al. HEPATOLOGY 2009;49:1141-1150.
HBsAg定量检测:HBsAg 快速下降可以预测HBsAg转阴
替比夫定治疗HBsAg下降的3种模式
HBsAg定量检测可预测停药后持久应答
11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续48周以上; HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBV DNA PCR检测不到.ALT正常后至少持续72周以上)而停药.
谢青.
(3)瞬时肝弹性测定(FibroScan)
-诊断肝纤维化的新方法
FibroScan的诊断标准
在广泛征求国内肝病专家意见并参考国外文献的基础上,并提出了如下参考标准:
F0F1 F2 F2F3 F3F4 F4
7.3Kpa 9.7Kpa 12.4Kpa 17.5Kpa
该结果已经在2010年APASL上发布,目前相关文献正在发表中。
三.抗病毒治疗方案的优化
抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素
治疗过程中方案优化:
根据应答调整治疗方案提高患者疗效
附注:第12周评估时,若HBV DNA下降小于1×log10IU/ml,在排除依从性不良的前提下,提示存在原发性治疗失败,应加用1种无交叉耐药的NUC进行联合治疗;反之,若HBV DNA
下降大于等于1×log10IU/ml,则以同一药物继续治疗。第24周评估时,若获得完全病毒学应答(HBV DNA低于PCR法检测下限),则以同一药物继续治疗。若为不充分病毒学应答(HBV DNA>2000IU/ml),则应立即加用无交叉耐药的另一药物。若获得部分病毒学应答(60IU/ml≤HBV DNA<2000IU/ml),则原先应用LAM或LdT的患者应加用ADV或TDF;原先应用ETD、TDF或ADV的患者,可继续用同一药物治疗。第48周再次评估时,若获得完全病毒学应答,则以同一药物继续治疗。若仍未获得完全病毒学应答,则原先应用ADV的患者加用LAM、LdT或ETV,或换用ETV;原先应用ETV的患者则加用ADV或TDF,或换用TDF;原先应用TDF的患者则加用LAM、LdT或ETV,或换用ETV。
四.核苷(酸)类似物耐药的预防.监测及处理方案的优化
目的 |
优化处理 |
预防 |
避免不必要的NUC治疗 |
与患者充分沟通,确保患者依从性良好 |
初始治疗尽可能使用抗病毒活性高、耐药率低的药物或联合用药 |
对原发性无应答者,换用另一种NUC |
监控 |
治疗期间每3个月复查血清HBV DNA |
首次发现病毒学突破,首先应核实服药依从性并在1个月内复查确认 |
确认出现病毒学突破,应及时检测基因型耐药,并改换治疗方案 |
治疗 |
LAM耐药:加用TDF或ADV |
ADV耐药:若为N236T变异,可加用LdT, 或LAM,或ETV,或改用TDF+恩曲他滨;若为A181T/V变异,可加用LdT或ETV,或改用TDF+恩曲他滨 |
ETV耐药:加用TDF或ADV |
LdT耐药:加用TDF或ADV |
(1)耐药预防处理方案优化:
强病毒抑制能减少耐药发生的风险
(2)管理的优化:4P管理模式
预防性Prevention :
预防不良依从性和耐药风险
预测性Prediction :
预测和监测治疗应答及耐药风险,及时采取应对措施
个体化Personalization :
依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗
参与性Participation :
通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理
抗病毒治疗的停药问题:
慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程
各种指南中推荐的治疗终点
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AASLD 2009 |
APASL 2008 |
EASL 2009 |
HBeAg(+) CHB 患者 |
} HBeAg血清学转换 (唯一的终点) |
} HBeAg血清学转换 和/或HBV DNA检测不到 |
} HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)
} HBeAg 血清学转换 (“满意的终点”)
} HBV DNA检测不到 |
HBeAg(-) CHB患者 |
} HBsAg血清清除 |
} HBV DNA检测不到 以及ALT正常化 |
} HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)
} HBV DNA检测不到 |
2009 EASL 指南:治疗终点
2009年 EASL指南首次提出有限治疗策略
六.特殊人群的抗病毒治疗
n 妊娠期妇女
n 儿童
n 老年人
n 异基因造血干细胞移植患者
n 重症乙肝患者
n 肝移植患者
(1)育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行
利益-风险评估
HBV复制阳性,肝功能正常 |
不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗 |
肝功能轻度异常 |
先保肝治疗,待肝功能恢复正常,稳定3-6月再妊娠 |
肝功能中重度受损 |
积极抗病毒治疗,使用替比夫定或拉米夫定,待达到完全应答,继续治疗6-12月,停药后观察半年,病情稳定后妊娠 |
APASL指南对育龄期女性患者建议
妊娠期妇女抗乙型肝炎病毒治疗的合理用药
- 替比夫定是唯一的FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物(其他均为C级)
(2)其他特殊人群的抗病毒治疗
七.潜在的新抗病毒药物作用靶点
结 论
? 近年来,乙型肝炎流行病学特点发生了明显变化
? 随着检验新技术发现和应用,实验室诊断将为临床诊断.治疗以及预后判断提供更为可靠和有效的依据
? CHB抗病毒治疗可通过基线优化、治疗过程中的的病毒学应答及监测耐药等进行方案优化
? “有限治疗”是已成为治疗CHB的一种新策略
? 特殊人群的抗病毒治疗随着相关临床证据的不断积累,治疗越来越趋于规范化
? 研究潜在的新抗病毒药物作用靶点为今后设计发展新型抗HBV药物指明了方向