单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)是不同于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一个全新的诊断范畴。随着自动化的血细胞计数仪和流式细胞术(FCM)的广泛应用，MBL的检出率大大增加，2005年国际ELL工作组(1WCLL)制定了MBL的诊断标准。大多数MBL与CLL有相似的免疫表型。MBL是B淋巴细胞增殖性疾病(B-LPD)的前体，但可能自发消失．或保持稳定，或进展为CLL或其他B—LPD。我们就MBL的研究进展综述如下。

一、MBL的诊断标准

外周血存在单克隆B淋巴细胞，B淋巴细胞计数<5．0×10⁹／L，并且无淋巴结病、器官肿大、自身免疫或感染性疾病的情况定义为MBL。诊断标准：①外周血B细胞的K与入之比>3：1或者<0．3：1；或者有>25％的B细胞缺乏或低水平表达表面免疫球蛋白(slg)；或者有特殊的免疫表型；②单克隆B细胞群稳定3个月以上；③排除标准：淋巴结病和器官肿大、自身免疫和感染性相关的疾病；B淋巴细胞计数>5×10⁹／L；其他B-LPD。

 二、MBL的分类

根据细胞表面CD5分子存在与否把MBL大体分为三类：不表达CD5的称为CD5-MBL，表达CD5的又被分为不典型CLL样MBL(atypical-CLL-like 高水平表达CD20)和CLL样MBL (CLL - 1ike MBL，低水平表达CD20)。

其中CLL样MBL是最常见的类型，少数表现为不典型

CLLL样MBL或CD5-MBL。此外，研究者还发现了IgD-only亚群，其免疫表型特征为CD5(+)，CD23(一)，CD27(+),

CD38(+)，CD69(一)，显著表达入链，不表达IgM,也不表达К链

，表现为寡克隆或多克隆而不是单克隆．且有高水平的体细胞突变。迄今为止，只在家族性CLL的直系亲属的小样本中发现，可能和CLL的发病机制有关，如细胞凋亡或免疫球蛋白(Ig)基因重排的缺陷。这些lgD-only克隆可以和MBL共存，代表了小部分的B细胞(5％)。研究发现所有的MBL(不论表型)均不表达CDl0、CCNDI(BCL1)或BCL-2

id="_x0000_t75" coordsize="21600,21600" o:spt="75" o:preferrelative="t" path="m@4@5l@4@11@9@11@9@5xe" filled="f" stroked="f"> 三、MBL的发病率

总体来说，MBL患者主要以男性为主，随着年龄的增加发病率也逐渐升高，而且在家族性CLL的直系亲属中发病率也升高。Rawstron等研究发现英国的一般人群中MBL发病率为2．7％。Ghia等发现在意大利65～74岁人MBL发病率是6％一8％；75—84岁为8％～10％。CLL有家族性和散发性之分，据报道大约8％的cLL患者可能存在家族性的成分。称为家族性cLL，系指同一家族里至少有2名直系亲属为CLL或CLL和其他LPD患者。MBL在家族性cLL的直系亲属中发病率显著增加，英国是13．5％，美国是16％。研究发现在家族性CLL中存在某种遗传异常，发生CLL的年龄较小，形成CLL克隆的危险性较大。另外，在

野生型或散发型CLL的直系亲属中MBL的发病率尚不清楚，但是我们预测这个发病率将介于一般人群和家族性CLL之间。        MBL的不同类型发病率也不相同。Rawstron等发现在>18岁的成年人群中，CLL样MBL的发病率为2．7％(<40岁为0．3％，>60岁为5．2％)，而在40岁以上的人中CD5-MBL的发病率只有1．0％。Dagklis等也发现MBL几乎不发生于<40岁的人群中，但在≥40岁的人群中发病率逐渐增加，80岁以后达到高峰(>

9％)，相比之下，MBL的其他类型在<40岁的人群中就有相对高的发病率，而且受年龄的影响也没有CLL样MBL那么明显。在家族性CLL的直系亲属中CLL样MBL发病率的升高预示了B—LPD发展的遗传易感性。同时发现其患CLL样MBL的相对危险度是一般人群的4倍，而在年轻人中相对危险度上升到17

倍。1990早期的环境卫生研究表明环境接触是LPD的危险因素。与对照人群相比，住在靠近危害废弃物站的人群的MBL的发病率明显升高，差异有统计学意义。当时使用双色FCM的方法检测到的发病率仅为0．6％，在随后的第一次随访中，用更敏感的FCM重新检测其发病率就上升到了14％，这也表明随着检测技术的发展。MBL的检出率也大幅提高。Nieto等调查了608名年龄>40岁的健康受式者，采用敏感性更高的八色FCM，CLL样B细胞的检出率高达12％，而以前用四或五色的FCM其检出率只有5％～7％。这也表明MBL的检出率依赖于使用的FCM的敏感性。

四、MBL和CLL

MBL的发病率至少是CLL的10—100倍，所以大部分的MBL都不会进展成为CLL。MBL是B-LPD的前体，但可能自发消失，或保持稳定，或进展为cLL或其他B-LPD。在家族性cLL中，MBI被认为是遗传易感性基因的替代标志，Fung等回顾性研究发现MBL组无一例需要治疗，而Ra0期和RaiI期以上的CLL组分别有2l％和52％的患者需要治疗(P<0．01)，且MBL组无一例转变为侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或幼稚淋巴细胞白血病(PLI．)，相应的另外两组有0．8％和10．9％患者发生了侵袭性的转变(P<0．01)。MBL组2年无进展生存(PDS)率为97．2％，Rai0期的CLL组为93．I％，RaiI期为68％(P<0．01)。因此。与CLL(包括Rai0期)相比，MBL多无症状、不需治疗，很少发生侵袭性转变，且具有更好的PFS。

最近研究发现B细胞克隆是CLL的早期标志。在一项以77469名健康成人为对象的调查中，发现45例诊断为CLL的患者，并且保存了诊断前大约6．4年的外周血样本，用六色FcM和RT—PCR检测发现44例患者的B细胞有诊断前的单克隆证据，其中4l例为两种方法都能检出，提示几乎所有的CLL病例(包括突变的和未突变的)均继发于MBL，无论是无症状的Rai0期或I期，还是RaiⅡ或Ⅲ期，在诊断为cLL的3年前。都有诊断前克隆的证据

CLL样MBL和CLI的关系：cLL样MBL与CLL免疫表型相似。一部分CLL样MBL可进展为CLL，类似MGUS与骨髓瘤的关系。CLL表型总是与单克隆sIg相关。在CLL中异常表达的蛋白如CD81，以及mRNA如淋巴样的增强子结合因子l，在CLL样MBL中有相似的表达。有研究比较了MBL细胞、CLL细胞、正常成熟B细胞、B祖细胞和其他B-LPD细胞的免疫表型，排除了诊断性标志(CD5、CD20、CD23和CD79b)，用其他18种标志(CD10、CD21、D22，CD24、CD25，CD27、CD31、CD37、CD39、CD40，CD69、CD81、CD82、CCR6、CCR7、CXCR4、CXCR5和LAIR-1)的蛋白表达谱分析发现CLL样MBL和cLL的表型仍然相同，与正常和肿瘤的B细胞表型不同。MBL定义为外周血的克隆B淋巴细胞<5×109／L，但是血液中淋巴细胞计数(ALC)和B淋巴细胞计数(BALC)差异均很大，伴有淋巴细胞增多的CLL(cMBL)与低计数(Low—count)CLL样MBL（指ALC正常且CLL样B细胞<B细胞的10％)是两种完全不一样的类型，和CLL的关系也不相同。

2．cMBL、低计数CLL样MBL和CLL的关系：Rossi等比较了123例cMBL(其ALC>4×109／L且BALC>7×10⁹／L)和154例Rai0期的CLL患者资料，发现cMBL分子和临床特征表现为较低的骨髓淋巴细胞计数(P<0.001)，较少的骨髓弥漫性改变(P=0.034)，较低的β2微蛋白(β2-MG)水平(P=0.002)。cMBL的IgG、IgA、IgM的均值均高于CLL(P<0．05)，Ig水平的升高意味着体液免疫功能的增强和感染率的降低，这说明cMBL患者比CLL患有更强的免疫功能。关于荧光原位杂交(FISH)检测的染

体异常，cMBL与cLL相似，均有del(13q14)或+12的异常，而del(11q22-q23)／del(17p13)(P=0.004)和TP53的发生率都降低。单独del(13q14)提示预后良好，而del(11q22-q23)或del(17p13)则提示预后不良。所以MBL很少具有预后差的染色体异常。同时，cMBL和cLL具有相似的免疫遗传特征：①免疫球蛋白重链可变区(IgHV)突变发生率相似；②lgHV基因使用率相似；③HCDR3序列相似；④CD38、ZAP-70、CD9d的表达亦相似。在开始的6年里，每年约有10％的cMBL患者进展为CLL／SLL，之后为3％，中间无平台期。所有的cMBL都有可能进展为CLL。在cMBL的诊断指标中，能预测疾病进展的危险因素包括CLL样细胞计数，其有两个临界点(1.2×10⁹／L和3.710⁹／L)能进行危险度分层。CLL样细胞<1.2×10⁹／L的cMBL划为低危。>3．7×10⁹／L划为高危，而处于两者之间的为中危。诊断时其他指标包括年龄、IgHV突变、CD38+细胞≥30％、ZAP-70+细胞>20％、CD49d+细胞≥30％. β2微蛋白与cMBL进展无关。cMBL的淋巴细胞倍增时间较cLL长(P=O．034)，且有更高的无治疗生存(TFs)率。在cNBL的诊断指标中，IgHV突变(P=0．004)、CD38表达(P<0.001)、CD49d表达(P=0.006)、FISH结果(P<0.001)等均能预测TFS。另外，在排除了IgHV突变、ZAP-70、FISH结果影响后，BALC仍然是TFS的独立预测指标。而其他指标包括年龄、CLL样细胞计数、ALC、β2微蛋白等均能预测TFS。总体来说。根据生物学特征，cMBL的结局分为①预后良好，在长期随访中需要治疗的危险性非常小；②预后不良，在长期随访中平均TFS时间为5～7年，60％一80％可能需要治疗。

Dagklis等从～般健康人群中选择了51例低计数CLL样MBL(均ALC<4×10⁹／L，且BALC<0.45x10⁹／L)，IgHVD-J重排结果显示70．5％发生了突变(cMBL中90％，CLL中仅50％)，其中最主要的是lgHV3家族基因重排(62．7％)接下来是IgHV4家族基因，频率最高的是lgHV4-59／61基因．这种偏倚表明可能长时间存在潜在的或慢性抗原成分刺激的B淋巴细胞。低计数cLL样MBL的IgHV基因的使用(IgHVl-69基因的缺少和低频率的IgHv459／61基因的过度表达)和cMBL、CLL(IgHVI-6基因优先使用，lgHV4-59／61基因的低度表达)有显著的不同。同时，HCDR3序列的分析显示低计数的MBL中<5％有相同的HCDR3，而CLL中则>25％这些数据表明MBL不一定是白血病的前期，尤其是在BALC比较低的情况下，可能只是代表了免疫衰老的某些方面和(或)持续免疫刺激的结果。

3．CD5-MBL和CLL的关系：不同于CLL样MBL，CD5-MBL可能与CLL无相关性，CD5表达的缺乏表明细胞起源与CLL或CLL样MBL均不同。而CD5-、CD103-、CDl0-则与套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和滤泡淋巴瘤相鉴别。CD5-MBL的染色体异常有7q31-34缺失和t(2；7)(pl1；q22)。虽然7q缺失和t(2；7)至今只在脾边缘区淋巴瘤中被发现．但是这两种CD5-MBL均不符合这类B-LPD的诊断。因此尽管有和特殊LPD相关的染色体改变，CD5-MBL临床上仍然表现为惰性，这暗示了CD5+MBL可能代表隐匿的克隆扩增和明显的恶性肿瘤之间的中间情况。

五、展望

虽然MBL研究在很多方面都取得较大进展，但还有许多的问题尚未解决，如MBL的病因学、临床预后和进展的机制等，尤其是疾病进展的危险因素，目前没有很好的指标能完全预测疾病的进展，研究发现和简单B细胞计数相比，白血病克隆的分子特征(如CD38)能更好地预测疾病的进展。研究发现，家族性的MBL在随访的5年时间内均保持稳定，而在淋巴细胞增多的MBL患者中，每年有1．1％会发展成为需要治疗的CLL，是否存在像IgHV突变这样具有预测价值的生物学标志，仍需进一步的研究和探索。