丙型肝炎的研究在2011年的重要进展包括:(1)直接抗病毒药物(DAA)取得突破性进展,其中以telaprevir(TVR)和t)oceprevir(BOC)在欧美相继获得批准上市为代表;并促使欧洲肝病学会和美国肝病学会在2011年更新了丙型肝炎相关的指南;(2)DAA可能带来无干扰素治疗的时代;(3)II。28B宿主基因型为抗丙型肝炎治疗带来新的预测指标。
一、TVR和BOc的临床研究和应用 TVR应用于初治患者的研究有两个:ADVANCE研究显示,TVR联合标准治疗对于基因1型感染初治患者,即使TVR治疗8周和12周后继续标准方案的治疗,持续病毒学应答(SVR)率仍可达69%和75%,而标准治疗组仅为44%;ILI。uMINATE试验是一项开放性随机试验,目的是评价将TVR三联治疗疗程从24周延长至48周是否对延长快速病毒学应答(eRVR)的患者有益,结果显示延长疗程并不能提高SVR率(24周疗程SVR率为92%,48周疗程svR率为87.5%)。TVR应用于经治患者的REAI.IZE研究显示,在之前已接受过治疗的患者中,尤其是在复发患者中采用TVR三联治疗,总疗程48周,可显著增加sVR率。在初始联合TVR 12周,或4周后联合TVR 12周的复发患者中,SVR率分别为83%和88%,而标准治疗组为24%。部分应答患者中,SvR率分别为59%、54%,而标准治疗组为15%。无应答患者中,sVR率分别为29%、33%,而标准治疗组为5%。对于复发患者,如果能获得eRVR,疗程也许能缩短至24周。
BOC应用于初治患者的SPRINT一2研究显示,4周聚乙二醇化干扰素a联合利巴韦林(标准治疗)的导入期治疗后,24周BOc联合标准治疗的三联应答指导治疗(response gaJided therapy,RGT),以及44周的BOC三联治疗,与标准治疗相比,可明显提高基因1型丙型肝炎初治患者的sVR率,分别为63%、66%和38%。而且24周BOC三联RGT与44周BOC三联治疗疗效相似。在白人以及黑人中,均可以发现同样的结果。BOC应用于经治患者的RESt,研究显示,在基因1型治疗失败者中,采用BOC联合标准治疗的三联治疗,SVR率高于单用标准治疗,在复发患者中,sVR率分别为75%和69%,标准治疗组为29%。在部分应答患者中,SVR率分别为52%和40%,标准治疗组为7%。
TVR和BOC代表了丙型肝炎病毒(HcV)感染治疗领域新的一类药物,所以毫无疑问,在药物的应用、治疗的监测和耐药、不良反应的处理以及个体化治疗方面带来了新的挑战,甚至对政策的制定和具体实施都有所影响。
(一)药物的应用 基因1型慢性丙型肝炎患者的优化治疗可以给予BOC或TVR联合聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林三联治疗。BOC和TVR不能单独使用,必须联合聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林(根据体质量调整剂量)使用。对于经治患者,经标准干扰素a或聚乙二醇化干扰素a和(或)利巴韦林治疗,出现复发或部分应答的患者,推荐给予BOc或TvR联合聚乙二醇化干扰素“和利巴韦林的三联治疗。对于经标准干扰素a或聚乙二醇化干扰素a和(或)利巴韦林治疗无应答的患者,推荐给予TVR联合聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林的三联治疗。
在具体应用中,针对初治患者,在为期4周的聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林的导入期治疗后,推荐BOC【800mg,每天3次(间隔7~9 h),餐中服用】联合聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林三联治疗24~44周。TVR的推荐剂量为’750‘mg,每天3次(间隔7~9 h),餐(非低脂饮食)中服用,TVR联合聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林三联治疗12周,之后给予聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林治疗12~36周。可见,BOC和TVR的用法各有异同,在诱导方面,BOC先以既往的标准治疗诱导,而TVR起始即联合治疗;It~N lu-I N时间,BOC,11 TVR均为间隔7,-~9 h;在饮食方面,都要求餐中服用,但TVR要求非低脂饮食;在联合用药的疗程方面,BOC联合治疗24,---,44周,而TVR联合治疗1 2周,之后给予聚乙二醇化干扰素仅和利巴韦林治疗1 2~36周。
(二)监测和耐药问题 在既往标准治疗中,对于基因1型病毒感染者,如果出现无效应答(null response)或者虽然出现部分早期病毒学应答,但24周HCV仍未达到低于检测水平,则停药。停药的原则是,继续治疗获得应答的机会很低。在BOC或TVR联合聚乙二醇化干扰素Q和利巴韦林后,g T N的停药原则,并且BOC和TVR联合治疗的停药原则不同。
在应用BOC联合治疗时,对于初治患者,如果治疗的第1 2周HCV RN A>1 00 IU/mL或者24周仍可检测到HCV RN A,应停止治疗;x,-t:f BOC联合聚乙二醇化干扰素Q和利巴韦林治疗经治的患者,如果第1 2周HCV RN A>1 00 IU/mI。,应停止所有治疗,患者可能发生了病毒耐药。
在应用TVR联合治疗时,对于初治患者,如果治 疗的第4周或1 2周H CV RN A>1 000 IU/mI一,,和 (或)24周仍可检测到HCV RN A,应停止治疗。对于 TVR联合聚乙二醇化干扰素Q和利巴韦林治疗的经 治患者,如果第4周或1 2周HCV RN A> 1 000 IU/mL,应停止所有治疗,患者可能发生了病毒 耐药。
可见,新的停药原则既考虑到治疗的抗病毒效 果,同时要防止耐药的发生。由于HCV为RN A病 毒,极易发生变异,一旦发生耐药变异,由于RN A病 毒缺乏校读功能,突变株可较长时间存在。
为了及时发现耐药,在应用基于蛋白酶抑制剂的 联合治疗时,应该严密监测HCV RNA水平,如果出 现病毒学突破(血清HCV RN A水平相对最低点升高 超过1 lo g1I,),应停止蛋白酶抑制剂的治疗。给予一 种蛋白酶抑制剂联合治疗时,如果患者未出现病毒学 应答,或者出现病毒学突破,或者出现复发,不应再给 予另一种蛋白酶抑制剂治疗。这是为了减少耐药的影响。
(三)不良反应的处理 BC的主要不良反应为 贫血以及味觉障碍,TVR的不良反应主要为皮疹。给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时,如果出现贫血,应考虑进行利巴韦林的减量。其主要原因是,贫血为利巴韦林和BOC的共同不良反应,严重的不良反应将影响治疗的继续,而如何调整BOC剂量尚无研究,只能调整RBV的剂量。对于TVR相关的皮疹,应对症治疗。
(四)个体化治疗 BOC以tt:TVR的联合治疗,也同样可进行RGT。
对于无肝硬化的患者,经4周的导入期治疗后,给予BOC联合聚乙二醇化干扰素Q和利巴韦林三联治疗,如果HCV RN A在第8周以及24周检测不到,则可予28周(4周导入期和24周三联治疗)的短疗程治疗。对于无肝硬化的患者,给予TVR联合聚乙二醇化干扰素Q和利巴韦林三联治疗,如果HCV RN A’在第4周以及1 2周检测不到,则可予24周的短疗程治疗。但是,对于肝硬化患者,给予BOC或者TVR联合聚乙二醇化干扰素仅和利巴韦林的三联治疗’疗程应达到48周。
对于既往治疗失败者,基于BOC或者TVR的三 联治疗的RGT策略,可用于复发患者,也可用于部分应答患者,但是不推荐用于无应答患者。
(五)DAA三联治疗的普适性 IL28B基因型为 CC(rsl 2979860)亚型的患者,聚乙二醇化干扰素Q和 利巴韦林即可获得显著的SVR。20 1 1年AASLD年 会l==Duke大学的Gellad对TVR的应用进行成本效 益分析。主要观察指标是质量调整生命年和增量成 本效益。该研究主要根据TVR在美国的现行价格’ 集中在对宿主II.,28 B基因型为CC的基因1型感娑患 者进行研究,并与聚乙二醇化干扰素Q联合利巴韦林 的48周标准治疗和RGT作对照。结果显示,在以F 情况下,TVR联合聚乙二醇化干扰素Q加利巴韦林作 为一线治疗具有成本效益:(1)TVR的价格降至1 640 美元/周(以3 3 2 1美元/周作对照);(2)在初治患者 未获得eRVR(自治疗第彳。周至1 2周HCV RN A始 终低于检测水平)时,加用TVR可使SVR的似然比 增高至80 9/5(以67 9/6为对照)。其结论是,在现行价格 下和有效性下,宿主II。28B基因型为CC的基因1型 HCV感染患者,初始治疗使用TVR不具有成本效 益。对于宿主II。28B基因型为CC的患者,一线治疗 应该考虑采用不含蛋白酶抑制剂的方案。
该研究选择基因1型病毒感染的I L28B CC人群,其原因是:(1)在聚乙.-~flc q=扰素仅联合利巴韦 林基础上加用TVR的目的在于提高SVR率,但所增 加的费用和所能提高的SVR率要考虑成本效益;(2) 宿主IL28B基因型为CC的患者,本来就具有较高的 SVR率,对于这部分患者使用TVR更要考虑成本效 益,因为增加TVR后所能增加的SVR率空间更小。
但是,该项分析并不表示蛋白酶抑制剂在我国没 有研究和应用的必要,由于我国人口中宿主II。28 B基 因型主要为CC,占85%以上,基因1型HCV感染患 者采用聚乙二醇化干扰素a联合利巴韦林治疗可以获 得70%以上的SVR率。所以,该研究对于我们的启 示是,蛋白酶抑制剂主要用于这样一些感染者,包括: 聚乙二醇化干扰素Q联合利巴韦林治疗复发率高的患 者;无效应答者;需要更短疗程的患者等。当然,这些 启示也应该融人我国临床试验方案的设计中。最终 还应该考虑上市后的价格。
(六)其他DAA的研究进展 20 1 1年AASI。D年会上报告了1 0余种分别靶向作用于蛋白酶、非结构基因(NS)5 a磷酸化以及RNA依赖的RNA聚合酶DAA,其显著特点是不良反应明显低于BOC和TVR。并且可以每天口服1次或2次。这些研究大多没有进人Ul期临床试验,我们拭目以待,希望能有更有效、不良反应更低的DAA问世。
二、无干扰素治疗的曙光
20 1 1年EASL年会报告的一项Ⅱa期临床研究,观察单独应用BMS-65 003 2(HCV NS3的蛋白酶抑制剂)和BMS一79005 2(H CV复制复合体抑制剂),或加用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的标准治疗,对以往无效应答的患者(null responder)的疗效。2 1例基因1型H CV感染且对既往标准治疗方案无效应答,HCV RNA≥1 05 I U/mI。且无肝硬化的患者纳人研究。2 1例患者随机分为两组,1 1例患者随机纳人试·验组A,接受BMS~65 003 2 600 mg每天2次口服,以及BMS一790052 60 mg每天1次口服(无干扰素的DAAs联用);1 0例宴者随机纳人试验组B,在试验组A的基础上加用聚乙二醇化干扰素Q一2 a和利巴韦林 的标准治疗方案,形成四联治疗。疗程均为24周,2 1 例患者中1 9例为IL28B非有利基因。试验组A中, 1 1例患者有7例获得RVR,其中5例持续至治疗结 束时应答,4例1 2周获得SVR,4例24周获得SVR; 试验组B中,6例达到RVR,所有1 0例患者24周疗程 结束后1 2周的病毒学应答仍维持在1 00%,有1例患者 在24周SVR判断时,HCV RNA低于25 IU/mL,但仍 然可检测到,35 d后再次检查,HCV RNA低于检测 水平。该研究显示今后可以通过不含RBV的方案, 也能获得很好的应答。
三、IL28B宿主基因型
虽然关于宿主II。28B基因型的研究很多,并对其 机制进行了深入的探讨,但是,IL28 B基因多态性主要 和丙型肝炎治疗后的SVR获得以及HCV自发清除 关系非常密切。其中一个重要的单核苷酸多态性为 rs 1 2979860。一项研究发现,接受标准治疗的白人, rs 1 2979860 CC患者SVR为69%,而CT患者为 33%,TT患者为27%;接受标准治疗的黑人, rsl 2979860 CC患者SVR为48%,而CT患者为 1 5%,TT患者为1 3%。同样,在给予蛋白酶抑制剂的 三联治疗时,SVR率也与IL28B基因型有关。 SPRINT一2研究中,白人患者rsl 2979860 CC的SVR 率为80%,而CT患者为7 1%,TT患者为59%。 ADVANCE研究中,白人患者rsl 2979860 CC的SVR 率为90%,而CT患者为7 1%,TT患者为73%。且 IL28 B基因型与eRVR有关。
因此,对=于聚乙二醇化干扰素a和利巴韦林的标准治疗,以及基因1型患者联合蛋白酶抑制剂的三联治疗,I I一28 B基因型是预测SVR的强有力因素。患者在治疗前应考虑进行IL28 B基因型的检测,以了解治疗应答获得的可能性,以及帮助确定治疗的疗程。