目的探讨药酶的基因分型与食管癌的个体化治疗。方法：复习文献法。结果：根据对药物代谢能力的差异将人群分为：超快代谢（UM）、快代谢（EM）、中等代谢（IM）、慢代谢（PM）等四种类型。根据基因分型明确食管癌中药治疗的个体化。结论：个体的差异如基因型、评分、性别和酶分泌的不同，对于同一种治疗方案，可产生不同的疗效和毒副作用。细胞色素P450（CytochromeP450,CYP）同功酶也称药酶[1]，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系[2]。其中，CYP2C19酶由于遗传多态性，不同个体间酶活性存在显著不同。通过该酶代谢的药物，随患者基因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。CYP2C19是细胞色素P450（CytochromeP450,CYP）酶系的重要一员。P450同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系。P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，使得相应的酶活性表现出差异，对药物的代谢能力也不同。根据对药物代谢能力的差异将人群分为：超快代谢（UM）、快代谢（EM）、中等代谢（IM）、慢代谢（PM）等四种类型。通过CYP2C19代谢的药物随患者基因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。本试剂盒用于检测患者基因组DNA中CYP2C19基因型，通过对患者基因分型检测，判定患者的药物代谢速率类型，从而帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量，提高药物使用有效性，并降低毒副作用。在中国人中，CYP2C19等位基因主要是*1，*2，*3型。*2、*3等位基因编码的酶无活性，由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为35%。综上所述,分子生物学和中医药研究对食管癌研究虽然取得了一定进展,但仍存在一些问题1993年Wrighton等[3]从人类肝脏中分离获得了一种可参与美芬妥英羟化的酶，并将其命名为CYP2C19。cDNA原位杂交法发现与美芬妥英羟化代谢有关的多基因家族定位于10号染色体（10q24.110q24.3），其中CYP2C基因群跨度约500kb，只含有4个基因，其排列顺序由着丝粒端向外依次为Cen-CYP2C18-CYPAC19-CYP2C9-CYP2C8-Tel[4]。除CYP2C18外，CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19均含有GRE、ERE、HPE-1调控元件，CYP2C19潜在转录因子结合位点主要有TATA、HPE-1、GRE、ERE、PPAR和CAR[5]。CYP2C19cDNA全长1940bp，其中编码区为1473bp，始于ATG而终止于TGA，共编码490个氨基酸，其中第421~432位氨基酸是血红蛋白结合位点，基因启动子区域有一个15bp的保守序列，可能与巴比妥的诱导表达有关。CYP2C19主要参与代谢的药物谱也较为广泛，其大致有质子泵抑制剂、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、降糖药、抗凝药、抗疟疾药以及一些抗癌药物。目前发现CYP2C19存在14种突变基因和18种等位基因，为常染色体隐性遗传[6]。CYP2C19*1为具有催化活性的野生型基因，而其余突变型均无催化活性；CYP2C19*2和CYP2C19*3在亚洲发生突变的频率较高，与药物代谢关系最为密切，CYP2C19*2是由于外显子5第681位碱基发生G→A突变，形成一个异常剪切位点，使得在转录时外显子5起始端丢失40个碱基对（643~682bp），从而在核糖体翻译时丢失了第215~227位氨基酸，导致第215位氨基酸起始阅读框架发生移动，由此在第215位氨基酸下游第20个氨基酸处提前产生1个终止密码子，使得蛋白合成过早被终止，导致这一截短的含234个氨基酸的蛋白质丧失了催化活性；CYP2C19*3是由于外显子4第636位碱基发生G→A突变，从而提前产生的终止密码子使得蛋白合成也提前终止，最终导致酶催化活性降低；CYP2C19*4主要发现于高加索人群，是由于启始密码子发生A→G突变，从一个起始密码子蛋氨酸（ATG）转变为缬氨酸（GTG）密码子，从而抑制了蛋白质的翻译；CYP2C19*5是由于外显子9第1297位碱基发生C→T突变，使得血红蛋白结合位点中一个精氨酸残基转变为色氨酸残基，导致酶活性丧失；CYP2C19*6是由于外显子3第395位碱基发生G→A突变，导致氨基酸发生改变（Arg132Gln）；CYP2C19*7是由于第5内含子发生T→A碱基突变，从而使得剪接位点发生改变；CYP2C19*8是由于外显子3第358位碱基发生T→C突变，使得氨基酸发生改变（Trp120Arg）（表2）。而其余突变基因的发生频率极低，与药物代谢个体性差异临床意义的关系不大。在CYP2C19基因多态性中尚未发现基因复制现象。与CYP2D6类似，CYP2C19基因多态性分布也具有明显的种族和地域差异。CYP2C19基因慢代谢型在高加索、非洲和美国人群中约占3%~5%，在亚洲人群中约占18%~23%[7]。日本人群CYP2C19*3的发生频率要高于中国人群[8]，免疫印迹分析法发现人肝脏微粒体中CYP2C19蛋白含量在日本人群和白种人群中分别占CYP450酶系总量的0.8%和1.4%[9]。此外，以往研究发现CYP2C19基因变异还存在着性别差异[10]，但现在一般认为这种差异不明显，CYP2C19酶活性主要与年龄呈负相关，其随着年龄的2002年10月，一项新的科学规划--国际人类基因组单倍型图谱（haplotypesmap，Hapmap）计划正式开始实施。2007年Nakamoto等[11]对85例欧美个体CYP2C19基因的16个cSNP进行基因分型并构建了单倍型，为今后的临床和基础研究提供了良好的依据。随着人类基因组计划（HGP）历史性的突破发展和Hapmap计划的启动，从药物基因组学（pharmcogenomics）水平开展SNP分析的个体化药物治疗研究也取得了更新的进展。合理用药的核心就是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，以充分发挥药物对机体的作用效应，从而依据自身基因型安全、有效地选用药品。这样不仅可增加首剂处方的有效性，减少无效处方的可能性，还能减少者就诊次数并避免毒副反应。我国食管癌发病率男性约为31.66／10万，女性15.93／10万，据消化道癌死亡率的第2位，5年生存率还不到14%，而我国是世界上食管癌高发区之一[12]。食管癌相当于中医的噎膈[13]，主要是七情内伤，酒食不节，久病年老，导致气，痰，瘀交阻，津气耗伤，胃失通降。李建生[14]基于计算机智能理论技术与方法，构建证候诊断信息处理系统及与之相关的方法选择，模型建立，算法设计与分析样本预处理，数据挖掘等关键技术的研究和应用，将是证候标准研究的关键问题。疾病相关基因的多态性与中医证候的关系15]研究取得了突破，两千多年前，中医学就有体质差异与易感疾病、多发疾病关系的记载，这样的认识一直延续下来，体质是证候形成的重要基础之一，体质与证候之间存在着固有的相关性、相应性，证候常常具有体质的特点。基因多态性是指一种基因在人群中至少有2种表型，出现幅度均大于IX，它反映了进化过程中基因组与内、外环境相互作用的结果，是不同个体生物学性状和对疾病的易感性差别的原因之一。中医证候的微观研究应当结合中医证候的客观化、标准化研究：中医证候与有关基因、基因表达谱的关系的研究，是从微观分子水平来揭示中医证候的本质。该研究的前提之一，是对中医证候和辨证论治理论与实践有一个完整、准确的认识，能够准确地辨证，从而保证纳入研究的患者和实验动物具有代表性。个体化治疗一词最早见于1956年美国德州大学生化研究所所长Williams教授的专著《生化学个体性》一书的最后一章节中，Williams教授大力提倡生物学个体性的个体化医学，但一直未引起医学界的足够重视。随着人类基因组学计划的实施，出现了一个有趣的现象：医学越向微观发展越要向个体化迈进，如药物基因组学提出为每个人治病"量体裁衣"、行个体化治[15]疗，环境基因组学提出了人与环境的相互作用问题等。肿瘤的个体化治疗是指同样的肿瘤，同样的病理分型，因为个体的差异如基因型、评分、性别和酶分泌的不同，对于同一种治疗方案，可产生不同的疗效和毒副作用。在规范治疗的前提下，应针对不同的特殊个体采取不同的治疗方案。随着分子检测技术的提高，精确化及个体化治疗在肿瘤治疗上均显示出优."微观辨证"概念的提出是循证医学发展的需要，也是中西医结合治疗肿瘤发展的必然结果。同病异治、异病同治是辨证论治的基本特性。中医的辨证论治在肿瘤治疗中的应用是根据四诊收集的资料，判断肿瘤的证型，通过辨证分型来确定治疗法则，再组方用药。同样的肿瘤，因其患病个体不同，可表现为不同的证，其治疗也就不同；不同的肿瘤，有相同的证，也可用同样的方药治疗，这就是中医的同病异治、异病同治。1986年沈自尹[16]首次提出"微观辨证"的概念，并定义为：微观辨证是临床收集辨证素材过程中，引进现代科学，特别是现代医学的先进技术，发挥它们长于在较深的层次上微观地认识机体的结构、代谢和功能的特点，完整、更准确、更本质地阐明证的物质基础，从而为临床诊断治疗提供一定客观依据的辨证方法。可见，"微观辨证"对于中医传统四诊司外揣内的"宏观辨证"是一种很好的补充，不仅有助于提高中医临床的早期诊断水平、促进中医证候诊断的规范化，也有助于中医药临床疗效的客观评价.以痰瘀内结证为主张国强[17]认为华蟾素联合化疗治疗食管癌可提高疗效,通过治疗组与对照组比较,华蟾素联合化疗治疗是一种安全有效的治疗方法,可以明显提高病人生活质量,降低化疗的毒副反应。李立风等[18]认为食管反流病是食管癌的影响因素,采用中西结合的治疗方法,可以减少西医药物的副作用,又可以用中药抑制胃气上逆,减少反流,其疗效都优于单纯的中医或西医治疗。王计划[19]认为采用中医旋覆代赭汤加减,再配以西药奥美拉唑20mg,每日2次口服;吗丁啉10mg,每日3次口服传统中药的作用还是宏观的描述，是长期以来人们在实践中的经验总结，这种总结是人们从感官中得来的，往往带有偏差，药理研究则能证实并纠正偏差。中药成分复杂，所以大部分中药的药理作用是多方面的，中药的药理作用是每种成分的综合作用。但随着对有机化学、无机化学、分析化学、中草药化学、生物化学、药理学及毒理学等学科研究的不断深入，其中有效成分的药理作用及其综合作用已逐渐被揭示。且还有了新发现。到微观的进一步发展。如研究表明，姜黄、丹参、鸡血藤具有抗肿瘤转移作用，水蛭对肿瘤转移具有双向调节作用［20］，甘草中的许多成分具有抗艾滋病毒作用［21］随着食管癌发病率的上升，其致病因素在人群个体差异性方面的特征也引起越来越多的关注。杜宁［22］研究组主要从瘀血质、痰郁质等方面开展了食管癌证候、病机理论和药效的研究。王琦等[23]采用痰湿体质量化判定标准,选用Affymetrix人类全基因组芯片痰湿肥胖人和非痰湿肥胖人外周血进行基因表达谱研究,结果表明肥胖痰湿体质者在外周血中有区别于肥胖非痰湿体质者的基因表达特征。进一步对二者之间的115个差异表达探针组进行生物功能主题分析,发现Janus蛋白激酶2、蛋白tyrosine去磷酸化酶、核受体结合蛋白等基因在两组间有显著性差异,提示肥胖痰湿体质者外周血细胞可能存在某些生物功能的紊乱[24]；高洁等[25]发现,与血瘀证相关的差异基因共有48个,其中上调基因26个,下调基因22个;研究表明,血瘀证的前期或早期阶段,其表现可能为c-fos和(或)c-jun基因转录和翻译水平均明显增强；陈蔚文等[26]采用实时荧光定量PCR等分子生物学方法检测相关基因,发现脾虚患者胃黏膜差异表达基因54条,72.2%下调;其中与营养物质代谢和免疫调节相关差异表达基因45条,71.1%下调;差异基因中有4条因为显著差异表达基因;实时定量PCR检测差异基因5条,4条与芯片结果一致,论证了脾气虚证特征性的基因差异表达图谱主要表现为与营养物质代谢及免疫调节相关基因呈下调趋势。食管癌在我国恶性肿瘤的死亡中占第4位[27]。1993-1997年河南林县食管癌发病率男女分别为81.2∕10万和61.8∕10万[28][29]。有研究表明新辅助化疗不会改善患者的术后生存情况[30]，然而最近大规模的报告却表明食管癌患者可显著受益于新辅著化疗[31]。要中医药治疗食管癌效果主要体现在中医的个体化治疗，花宝金教授重视脾胃[32]。朴柄奎强调中医的个体化和规范化[33]。检测CYP2C19酶对药物代谢速率的快、慢，合理调整药物剂量，提高疗效、降低毒副反应发生概率。临床上有许多药物经过CYP2C19的代谢，但抗肿瘤的中药较少。进行特定药物的个体化治疗临床研究。目前国内外有关基因型与个体化治疗的临床科研正成为前沿热点。